LES PROJETS FINANCES PAR AMIS FSH

Voici la liste des projets, études et essais qu’AMIS FSH finance en 2018 (54 141 €).

BOSTON CHILDREN HOSPITAL, UNIVERSITE DE HARVARD, USA, Etude du déclenchement et de la progression de la dystrophie facio-scapulo-humérale de type 1 (FSHD-1) grâce à l’utilisation d’une technologie innovante : le séquençage du transcriptome sur cellule unique (single-cell transcriptomics), Mathias LAMBERT, 14.693 €

La FSHD-1 est une maladie génétique à transmission dominante causée par une réduction de la longueur de l’extrémité du bras long du chromosome 4 (zone D4Z4). Le raccourcissement de cette zone engendre l’ouverture de la chromatine au niveau de l’ADN et à l’expression de différents gènes qui s’avèrent être silencieux chez une personne saine. Un des gènes uniquement exprimés chez les personnes atteintes de FSHD-1, code pour la protéine Dux4 (double home box 4) qui est un facteur de transcription extrêmement toxique pour les cellules musculaires, même exprimé à faible fréquence. A ce jour, DUX4 est considéré comme un acteur clé de la maladie.

Bien que différentes études aient été mené à propos de DUX4, son exacte fonction au sein des cellules musculaires reste incomprise. De par son rôle de facteur de transcription, DUX4 a la capacité de cibler certains gènes et d’en changer leur expression. Différentes cibles ont été reporté par l’utilisation de puces à ADN ou du séquençage de l’ARN, mais cette liste de gènes dont l’expression est dérégulée (transcriptome) via l’expression de DUX4 diffère considérablement d’une étude à une autre. En effet, ces précédentes études ont été obtenu à partir d’un ensemble de cellules musculaires chez l’animal ou chez l’Homme atteints par la FSHD-1, sachant que pour cette maladie, DUX4 est exprimé dans 1/1000 des cellules. Par conséquent, ces études ne donnent uniquement une information globale des changements d’expression génique (transcriptomique), et aucune information quant à l’expression génique au sein d’une unique cellule musculaire exprimant DUX4, et une cellule musculaire n’exprimant pas DUX4. Enfin, les biomarqueurs caractérisant la FSHD-1 au sein des cellules musculaires, avant, après, et au moment de l’expression de DUX4 restent totalement inconnus. Ainsi, notre étude a pour but de se focaliser sur la caractérisation du profil transcriptomique au sein d’une seule cellule provenant de patients atteints par la FSHD-1 afin de mieux comprendre les évènements moléculaires se déroulant au cours de cette pathologie dans les cellules musculaires.

UNIVERSITE DE MONS, BELGIQUE, Etude de l’axe DUX4 HIF dans la FSHD, Thuy Hang NGUYEN, 21 250 €

Malgré les avancées de la recherche concernant les mécanismes (épi)génétiques à la base de la FSHD, les processus physiopathologiques sous-tendant la faiblesse musculaire restent obscurs. En effet, le mécanisme moléculaire de la FSHD implique l’activation, dans le muscle, du gène DUX4 normalement exprimé dans les lignées germinales et l’embryogenèse précoce. Cependant, la cascade moléculaire induite par DUX4 et les éléments clefs participant à la dysfonction musculaire sont toujours au centre des recherches actuelles. Des méta-analyses récentes ont pu mettre en évidence la voie HIF1α comme majoritairement perturbée dans les muscles FSHD (Prof. P. Zammit & Dr. C. Banerji, KCL, [1], [2]). HIF1α est un régulateur clef de la réponse à l’hypoxie. Sa stabilisation prolongée dans le muscle pourrait mener à des troubles métaboliques ou à un stress oxydatif, une caractéristique typique de la FSHD.

Les objectifs du projet collaboratif UMONS-KCL sont :

de confirmer/décrire la relation entre DUX4 et la dérégulation de HIF1α dans la FSHD.
L’activation de HIF1α sera testée dans des myoblastes FSHD et des cellules surexprimant DUX4 (gain de fonction) ou traitées avec des oligonucléotides antisens (AOs) ciblant son ARNm (perte de fonction). Les données seront confirmées dans un modèle murin d’expression locale de DUX4 précédemment développé à l’UMONS.

de déterminer l’implication de HIF1α dans la dysfonction musculaire médiée par DUX4.
Nous déterminerons (2.1.) si HIF1α est nécessaire au développement des altérations musculaires associées à la FSHD et (2.2) la contribution de HIF1α aux troubles métaboliques et au stress oxydatif dans la FSHD.

CHU DE NICE, FRANCE, pro-inflammatory cytokines as a potential target to treat fshd, Pr Sabrina SACCONI, 10.000 €

PRIX PATRICIA SALUSTRI 2018, Karlien MUL, 2.500 €

PhD thesis entitled ‘The many faces of facioscapulohumeral muscular dystrophy: opportunities and challenges on the road to therapies’ under supervision of prof. Baziel van Engelen and prof. Silvère van der Maarel, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands,

FACIO THERAPIES, NEDERLAND, 1.600 €

At Facio Therapies, they have a single focus – to find a cure for FSHD. More than 700,000 people worldwide are suffering from this progressive muscle wasting disease. Currently there are no treatment options available for people with FSHD. Arising from and working in alignment with the FSHD community, they are developing a therapy to tackle the cause of FSHD and to stop the progression.

Facio Therapies announced on october that oral treatment with one of Facio’s lead candidates results in significant reduction of the human muscle-toxic DUX4 protein in mice engrafted with human FSHD-affected muscle cells. Facio is the first in the FSHD field to achieve proof of principle in an animal model (“in vivo”).

Voici la liste des projets, études et essais qu’AMIS FSH a financé en 2017 (50 215 €).

UNIVERSITE DE MONTPELLIER, Identification des mécanismes physiopathologiques et moléculaires impliqués dans la Dystrophie Facionscapulohumérale 25 675 €

IMOTION, European Prospective Study of the Natural History of patients with Infantile Facioscapulohumeral Dystrophy 10 000 €

Créé par la volonté de quatre partenaires, l’Institut de Myologie, l’AFM-Téléthon, l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) et l’université Pierre et Marie Curie (UPMC), l’Institut I-Motion est une plateforme d’essais cliniques pédiatriques pour les maladies neuromusculaires. Il a pour objectif de répondre aux nouveaux besoins créés par l’émergence de thérapies pour des maladies longtemps considérées comme incurables et touchant pour beaucoup d’entre elles les enfants.

UNIVERSITE DE WURZBURG, Les effets de la sur-expression de ANT1 dans le développement embryonnaire 10 000 €

PRIX PATRICIA SALUSTRI 2017 : 2 500 €

Le lauréat 2017 du Prix Patricia Salustri est Christopher Banerji, King’s college London

FACIO THERAPIES, Facio Therapies is an operating company focused on the development of a therapy that stops the progression of FSHD. All intellectual property rights necessary for Facio Therapies to reach its goals are held by its sister company, Facio Intellectual Property. Both companies are structured as a limited-liability company under Dutch law. Facio Therapies is a network company that works with advisors and partners to achieve its goals. 1 540 €