LES PISTES THERAPEUTIQUES

Finalement, l’événement clé qui provoque la FSHD est la rupture épigénétique autour de la région 4Q35 et des répétitions D4Z4. Deux facteurs semblent à l’origine de ce dysfonctionnement :

• la délétion physique de l’hétérochromatine régulatrice (FSHD1),
• les mutations génétiques dans des protéines régulatrices épigénétiques (FSHD2).

La conséquence ensuite es l’expression aberrante du gène DUX4, codé à l’intérieur de l’unité de répétition D4Z4 la plus distale.

[EN COURS DE REDACTION]

Alors que les approches thérapeutiques pour de nombreuses myopathies se sont concentrées sur le remplacement, la correction ou la réactivation du gène défaillant, la FSHD présente un problème différent : l’origine de la maladie concerne une région d’un chromosome (4), qui pourrait elle-même coder plusieurs dizaines de protéines, utiles ou néfastes.

Les stratégies thérapeutiques peuvent se répartir en 3 catégories :

1) en amont de DUX4 :

soit en se concentrant sur la régulation myogénique de l’expression de DUX4,

soit en agissant sur la régulation épigénétique

Une approche thérapeutique alternative viable pour FSHD consiste à cibler les dysfonctionnements épigénétiques dans la région 4Q35. Ce type d’approche ne serait pas nécessairement dépendant de DUX4 et pourrait porter simultanément sur d’ autres facteurs impliqués dans la pathologie.

L’équipe de Peter JONES dédie une grande partie de son activité à cette stratégie thérapeutique de régulation épigénétique (publication).

2) en ciblant l’ARN messager de DUX4

Il s’agit là d’utiliser de petites molécules, inhibitrices de DUX4-FL, dont on connait la toxicité dans les myoblastes. La FSHD semble être un candidat idéal pour tester les antisens oligonucléotidiques. Des expériences de validation de principe à succès ont déjà été effectués.

Ce sont notamment les travaux menés par :

Alexandra BELAYEW et Eugénie ANSSEAU (Présentation vidéo, publication scientifique, dossier)

Julie DUMONCEAUX (publication scientifique, article en français)

3) en limitant certains effets en aval de l’expression de DUX4

C’est notamment les recherches que mène l’équipe de Dalila LAOUDJ-CHENIVESSE sur le stress oxydant.

Un état actualisé de la recherche actuelle est disponible en français sur cette page de l’Université de Montpellier.